11 lipca 1899 r. o godz. 10 rano Union Pacific Express opuścił Folsom w Nowym Meksyku z 47 pasażerami na pokładzie. Po kilku minutach słychać strzały i szybkie kroki na dachu. Ciężko uzbrojeni bandyci przybyli, aby okraść uczciwych obywateli z portfeli i klejnotów. Czy uda im się ukraść walizkę z tygodniową pensją Nice Valley Coal Company, mimo że została ona oddana pod nadzór marszałka Samuela Forda? Czy ci bandyci będą przeszkadzać sobie nawzajem bardziej niż marszałkowi, skoro tylko najbogatszy z nich może wyjść na wierzch?

W Colt Express wcielasz się w bandytę, który napada na pociąg w tym samym czasie co inni bandyci, a twoim celem jest zostanie najbogatszym przestępcą Dzikiego Zachodu. Gra składa się z pięciu rund, a każda runda ma dwie fazy:

Faza 1: Schemin’ Każdy gracz zagrywa 2-5 kart akcji na wspólny stos, przy czym karty są odkryte lub zakryte, w zależności od rodzaju rundy. Zamiast zagrywać kartę, gracz może dobrać trzy karty ze swojej talii.

Faza 2: Stealin’ Karty akcji są wykonywane w kolejności, w jakiej zostały zagrane, przy czym najlepiej ułożone plany gracza mogą nie wypalić z powodu błędów i przeoczeń!

Gra toczy się w pociągu 3D, w którym bandyci mogą przemieszczać się z jednego wagonu do drugiego, biegać po dachu, uderzać innych bandytów, strzelać do nich, okradać pasażerów lub wyciągać Marszałka z pozycji. Pociąg ma tyle wagonów, ile jest graczy, a każdy wagon jest na początku gry obsadzony klejnotami, torbami z łupami lub walizkami.

Każdy gracz rozpoczyna rundę z sześcioma kartami w ręku, przy czym każda karta pokazuje jedną z tych akcji. Na początku rundy odkrywana jest karta rundy, pokazująca, ile kart zostanie zagranych; czy zostaną zagrane odkryte czy zakryte, pojedynczo czy parami; i jaka akcja zostanie wykonana na koniec rundy (np. wszyscy bandyci na szczycie pociągu przejdą do lokomotywy). Możesz zbierać łupy, klejnoty lub walizki tylko poprzez zagranie karty „kradzież”, gdy jesteś w wagonie pociągu, w którym znajduje się jeden z tych przedmiotów — ale ponieważ wszyscy planują zdobyć te towary, musisz się poruszać, uderzać i strzelać, aby inni ustąpili ci z drogi. Możesz uderzyć kogoś tylko w tym samym wagonie co ty, a gdy to zrobisz, drugi bandyta upuści jeden z zebranych towarów i zostanie zrzucony do sąsiedniego wagonu.

Postać każdego gracza ma specjalną moc, taką jak rozpoczęcie rundy z dodatkową kartą, zagranie pierwszej karty zakrytej lub schowanie torby z łupami, gdy uderzysz kogoś, zamiast pozwolić jej spaść na ziemię.

Możesz zastrzelić kogoś w sąsiednim wagonie lub (jeśli biegniesz na szczycie pociągu) każdego w zasięgu wzroku, a kiedy to zrobisz, dajesz temu graczowi jedną z sześciu kart pocisków; ta karta zostaje przetasowana w talii przeciwnika, co może dać mu martwą kartę w ręce w przyszłej turze i zmusić go do dobrania zamiast zagrania czegoś. Jeśli Marshal znajdzie się w tym samym wagonie co ty, prawdopodobnie z powodu innych bandytów zwabiających go przez pociąg, chętnie da ci również pocisk.

Pod koniec gry ten, kto wystrzelił najwięcej pocisków, otrzymuje premię 1000 $ za przechwałki, a ten, kto zgarnął najbogatszy łup, wygrywa!